Es a raíz de la firma del Tratado de Libre Comercio con Estados Unidos en el 2009 con la Ley 29316; que nuestro país ingresa en una nueva etapa de regulación farmacéutica, caracterizada por grandes cambios en las exigencias y requisitos para obtener el registro sanitario de Medicamentos que serán comercializados en el mercado peruano.

Uno de los primeros documentos que emite la Autoridad Sanitaria de Perú DIGEMID; como parte de las exigencias regulatorias; es la Guía Sanitaria No. 031 para reglamentar los Estudios de Estabilidad de Medicamentos.

Esta guía permitió a los fabricantes nacionales y extranjeros; conocer los requisitos para el diseño y la ejecución de los Estudios de Estabilidad que sustenten la Vida Util del Medicamento considerando la definición de la Zona Climática IVa de la OMS oficializada para Perú.

Sin embargo la Guía Sanitaria; al ser emitida antes de la Ley 29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios y su Reglamento para el Registro según DS No. 016-2011 y sucesivas modificatorias; requería estar alineada y actualizada en base a Directivas Internacionales como ICH, OMS y las guías de las Autoridades de Países de Alta Vigilancia Sanitaria reconocidos como oficiales.

En este sentido, se emite el documento en reemplazo con nivel de Reglamento para comentarios y sugerencias abiertas de las partes interesadas por 90 días calendarios antes de su publicación oficial.

Cabe precisar que tanto la Guía Sanitaria como el nuevo Reglamento aplican únicamente a los Productos Farmacéuticos de Categorías 1, 2 y 3 denominados Especialidades Farmacéuticas  según la clasificación establecida en el Art. 38 del Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios DS 016-2011-SA (1)

Entre los cambios que se incluyen; destacan los referidos al tamaño de los lotes a escala piloto en función del proceso industrial permitiendo justificación en base al diseño y características particulares del medicamento y del principio activo.

Con relación a los Ensayos; cambio positivo; que correspondan y sean justificadas técnicamente por el fabricante en base al desarrollo sin dejar de lado como Anexos los Ensayos Generales por Forma Farmacéutica.

Se incluyen nuevos Ensayos como la Valoración de Preservantes y Antioxidantes y; de las Pruebas de Efectividad de Preservantes como parte de los Estudios de Estabilidad de acuerdo a la Forma Farmacéutica y la Formulación.

Importante destacar, con relación a la Metodología de Análisis; que se debe asegurar se encuentre validada y sea Indicadora de Estabilidad antes de iniciar los estudios de estabilidad.

Con relación a los cambios en las metodologías de análisis durante el desarrollo de los estudios; éstos deben ser evaluados antes de ser reemplazados por metodologías de Farmacopea cuando sean incorporadas y;  de no cumplirse con los criterios de aceptación en productos con registro autorizado; la Autoridad evaluará caso a caso; permitiendo de este modo un sinceramiento real frente a los cambios.

Las Condiciones de los Estudios no han cambiado siendo que para los Estudios de Largo Plazo se mantiene la condición de Zona Climática IVa de la OMS como mínimo; toda vez que a partir de Marzo del 2015; nuestro país fue reclasificado a Zona Climática IVb por la OMS (2)

Las frecuencias del estudio en Acelerado se han simplificado a 3 puntos (inicio-medio-final) y para Largo Plazo, está en función de las características de Estabilidad del Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) para lo cual se Anexa un Listado de 186  IFAS Estables tomado de los documentos de la OMS para espaciar las frecuencias y el número de lotes en estudio; en reemplazo del Listado de Ingredientes Farmacéuticos Activos Menos Estables que fuera aprobado por RM No. 061-2014 MINSA elaborado en base al Informe 31 de la OMS (3)

Respecto al periodo mínimo del estudio requerido para someter la documentación a trámite de registro sanitario; se mantienen los 6 meses a término para los Estudios en Acelerado y mínimo 12 meses para los Estudios a Largo Plazo para las condiciones generales, productos en envases impermeables y semipermeables; siendo que la consideración a 6 meses para Largo Plazo aplica sólo para IFAS estables o cambios siempre y cuando no se evidencie variabilidad; esto representa una diferencia respecto a la Directiva Sanitaria.

Para el caso de productos Refrigerados y en Congelación; se retira el tiempo mínimo de 6 meses quedando como requisito cubrir doce meses a diferencia de la Guía Sanitaria.

Para el caso de productos en Congelación; se establece la evaluación del efecto de excursiones; dando como referencia 3 condiciones opcionales y cuya información debe ser incorporada en los rotulados.

Otro tema incorporado; es la realización de los estudios de Estabilidad en Uso para productos Multidosis, que en la Guía Sanitaria estaba limitada sólo a los Productos para Reconstituir y los Productos en Mezcla. Esto implica desarrollar el protocolo del estudio simulando en lo posibles las condiciones reales de manipulación del producto para evaluar la estabilidad.

Otros temas incluidos, son los Estudios de Foto-estabilidad para los productos sensibles a la luz que deben ceñirse a las guías internacionales ICH, OMS o guías de las autoridades sanitarias de PAVS (4) permitiendo que sean obviadas si se cuenta con información técnica del envase que demuestre que protege adecuadamente al producto.

Incorporación importante es con relación al Programa de Seguimiento de Estabilidad; donde se establece el número mínimo de lotes a considerar: al menos un lote al año;  la estabilidad de productos a granel: cuando éstos sean almacenados por largos periodos de tiempo y; el ingreso al Programa de los lotes con cambios o desviaciones significativas en el proceso de fabricación o el sistema de envase-cierre.

Alineado a la guías ICH (5); se establecen los compromisos de continuación de los estudios de estabilidad sometidos a trámite de registro sanitario; debiendo  presentarse a la Autoridad Sanitaria DIGEMID los avances hasta la conclusión y el compromiso de completar el número de lotes 2 o 3 según sea el caso; en tamaño industrial.

Con relación a las Re-inscripciones; en principio; deberán presentarse los estudios que cubran el periodo de vida útil asignada o una Declaración Jurada de mantenerse sin cambios para los casos de estudios de estabilidad concluidos en lotes industriales.

Estas nuevas consideraciones aplicarán para trámites que se inicien una vez aprobado el Reglamento; siendo que para procesos iniciados antes de la aprobación se mantendrán con los criterios establecidos en la Guía Sanitaria.

Sin embargo, en base a la Segunda Disposición Complementaria Transitoria; se exigirá presentar en la Re-inscripción de los productos vigentes a la entrada en vigor del Reglamento; estudios de estabilidad a Largo Plazo de lotes industriales con seis meses de estudio como mínimo en Zona IVa para conservar el tiempo de vida útil autorizado y en la siguiente Re-inscripción; presentar los estudios concluidos además de los estudios en Uso y de Foto-estabilidad  de aplicarse según lo exigido en el Reglamento; ésta última disposición; obliga a los Fabricantes a implementar los requisitos del Reglamento a partir de la fecha como medida preventiva para afrontar sin inconvenientes las exigencias en los trámites de re-inscripción.

En conclusión; el nuevo Reglamento de Estabilidad exige a los Fabricantes y Titulares de Registro Sanitario de Especialidades Farmacéuticas un adecuado soporte desde el desarrollo del producto y la apertura de la Autoridad Sanitaria a la aplicación de criterios internacionales para los sustentos técnicos que sean requeridos lo que brinda un mejor espacio de desenvolvimiento para ciertos productos como los termosensibles y otros con características específicas bajo el análisis de caso a caso.

Referencias

  • 38. Clasificación de los Medicamentos: 1. Especialidades Farmacéuticas 2. Agentes de Diagnóstico 3. Radiofármacos 4. Gases Medicinales. Las Especialidades Farmacéuticas se clasifican en:

Categoría 1: Ingrediente(s) Farmacéuticos(s) Activo(s) – IFA(s) o asociaciones se encuentran en el Petitorio Nacional Unico de Medicamentos Esenciales.

Categoría 2: Ingrediente(s) Farmacéuticos(s) Activo(s) – IFA(s) o asociaciones no se encuentran en el Petitorio Nacional Unico de Medicamentos Esenciales y se encuentran registrados en países de alta vigilancia sanitaria.

Categoría 3: Con Ingrediente(s) Farmacéuticos(s) Activo(s) – IFA(s) o asociaciones que no pertenecen a Categoría 1 ó 2.

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/39886/1/WHO_TRS_790_spa.pdf

  • Países de Alta Vigilancia Sanitaria (PAVS). 9 DS No. 029-2015-SA. Se consideran los siguientes: Francia, Holanda, Reino Unido, Estados Unidos de América, Canadá, Japón, Suiza, Alemania, España, Australia, Dinamarca, Italia, Noruega, Bélgica, Sueci, República de Corea y Portugal.
  • ICH Q1A(R2) Stability Testing of new drug substances and products.

http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html

 

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Q.F Maritza Iglesias Galiano

Especialista en Regulaciones y Calidad Farmacéutica
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